Interview mit Prof. Conrad und Prof. Friedmann Angeli: "Effektive Zusammenarbeit hängt von ehrlichen Gesprächen und der Bereitschaft ab, die Ideen des anderen zu hinterfragen"

Professor Conrad, Sie haben einen völlig neuen Mechanismus des Zelltods beschrieben, der heute als vielversprechender Ansatz in der Krebstherapie gilt: Wann wurde Ihnen klar, dass Sie hier auf etwas grundlegend Neues gestoßen sind?

Marcus Conrad: Schon während meiner Doktorarbeit vor etwa 25 Jahren, als ich die Mechanismen von oxidativem Stress bei Zelltod und Zellwachstum untersuchte, machten wir eine unerwartete Entdeckung: Der genetische Verlust eines spezifischen Redox-Enzyms, der sogenannten Glutathionperoxidase 4 (GPX4), löste eine neuartige Form des Zelltods aus. Sie ließ sich nicht in klassische Zelltod-Modelle wie die Apoptose einordnen. Diese Form des Zelltods beinhaltet keine Aktivierung von Caspase, sondern wird stattdessen durch Lipidperoxidation angetrieben. Demnach kann sie durch Vitamin E, dem wichtigsten natürlichen Radikalfänger in Lipidmembranen, verhindert werden. Mithilfe genetischer Zell- und Tiermodelle konnten wir zudem frühzeitig belegen, dass diese Variante des Zelltods nicht bloß ein Artefakt der Zellkultur ist, sondern auch in Organismen eine Rolle spielt, da der Verlust von GPX4 in Neuronen zu Krampfanfällen, Ataxie und früher Neurodegeneration bei transgenen Mäusen führt.

Wir fanden zudem heraus, dass die pharmakologische Depletion von intrazellulärem Glutathion – dem wichtigsten Kofaktor zahlreicher zellschützende Enzyme – ausreicht, um die Effekte des genetischen Verlusts der GPX4 nachzubilden. Dies deutete darauf hin, dass sowohl GPX4 als auch Glutathion für diesen zellschützenden Effekt essenziell sind. Darüber hinaus entdeckten wir bei der Untersuchung der vorgeschalteten Mechanismen, die Glutathion regulieren, dass der Cystin-Glutamat-Aminosäureantiporter System x_c^- eine wichtige vorgelagerte Komponente dieses „bislang unbekannten Zelltodweges“ ist, der schließlich im Jahr 2012 symbolträchtig als Ferroptose bezeichnet wurde.

Prof. Friedmann Angeli, wie würden Sie diesen Mechanismus der Ferroptose für ein nicht-wissenschaftliches Publikum erklären?

José Pedro Friedmann Angeli: Ich vergleiche die Ferroptose gern mit einer Avocado, die Sauerstoff ausgesetzt ist. Wenn man eine Avocado aufschneidet und auf dem Küchentisch liegen lässt, verfärbt sie sich schnell braun, weil Sauerstoff ihre Fette bzw. Lipide schädigt. Ein ähnlicher Prozess kann auch in unseren Zellen ablaufen: Ihre Membranen enthalten Lipide, und wenn diese Lipide nicht mehr geschützt sind, oxidieren sie, wodurch die Zellmembran ihre Integrität verliert. Ferroptose ist genau diese Form tödlicher Lipidschädigung in einer Zelle, ein regulierter Prozess, der durch Eisen und Membranoxidation ausgelöst wird. Normalerweise verfügen Zellen über Abwehrmechanismen wie GPX4 und Ferroptosis Suppressor Protein-1 (FSP1), die verhindern, dass dies geschieht.

Und warum reagieren gerade therapieresistente Tumore besonders empfindlich auf Ferroptose?

Conrad: Ein wichtiger Punkt ist, dass wir wahrscheinlich zu den Ersten gehörten, die therapieresistente Krebserkrankungen direkt mit der Empfindlichkeit gegenüber Ferroptose in Verbindung gebracht haben. In einer unserer früheren Studien identifizierten wir ACSL4, ein Enzym, das am Stoffwechsel mehrfach ungesättigter Fettsäuren (PUFAs) beteiligt ist, als wesentliche Determinante der Ferroptose-Suszeptibilität in Krebszelllinien. Wir fanden heraus, dass therapieresistente Zellen häufig eine Membranzusammensetzung aufweisen, die reich an mehrfach ungesättigten Fettsäuren ist – ein Zustand, der häufig mit einer erhöhten ACSL4-Expression einhergeht. Dies ist besonders relevant, da PUFAs besonders anfällig für oxidative Schäden sind, was diese Zellen deutlich anfälliger für Ferroptose macht. Wir konnten dies konkret in Modellen für dreifach-negativen Brustkrebs zeigen, die gegen Therapien, die auf eine Inhibierung von Wachstumsfaktor-Signalübertragung abzielen, resistent wurden. Unklar bleibt, ob diese Anreicherung an PUFAs für den resistenten Zustand ursächlich erforderlich ist oder ob sie stattdessen eine beiläufige Folge genetischer Programme ist, die die Therapieresistenz antreiben und oft mit dem Transkriptionsfaktor ZEB1 in Verbindung stehen. Auf diese Arbeit folgte bald eine Reihe bedeutender Studien, die dieselbe Anfälligkeit in einem breiteren Kontext mit der epithelial-mesenchymalen Transition, also der Tumormetastasierung, in Verbindung brachten. In gewisser Weise könnte also genau diese Adaptation, die Tumoren hilft, die Behandlung zu überleben, auch eine neue therapeutische Achillesferse offenlegen.

Sie haben auch Wirkstoffe entwickelt, die Ferroptose gezielt auslösen können – wie weit ist dieser Ansatz von einer Anwendung beim Menschen entfernt und bei welchen Krebsarten könnte er möglicherweise zum Einsatz kommen?

Friedmann-Angeli: Ich würde behaupten, dass wir uns noch in einer relativ frühen translationalen Phase befinden. Obwohl viele der bekannten Ferroptose-Aktivatoren, die auf verschiedene Prozesse des Zelltod-Signalwegs abzielen, wie beispielsweise GPX4 und den Cystin-Glutamat-Antiporter, die Ferroptose im zellulären Kontext effizient auslösen, gelingt ihnen dies im organismischen Kontext leider nicht. Dies ist vor allem auf die unzureichende metabolische Stabilität dieser niedermolekularen Verbindungen sowie auf Redundanzen zwischen verschiedenen Systemen zurückzuführen, die die Hemmung eines einzelnen Signalwegs umgehen können, insbesondere im Gesamtorganismus.

Dennoch hat unsere Entwicklung ausreichend metabolisch stabiler Inhibitoren des Ferroptose-Suppressor-Proteins 1 (FSP1), des zweitwichtigsten anti-ferroptotischen Systems, gezeigt, dass diese Verbindungen das Tumorwachstum in Tiermodellen des Lungenadenokarzinoms, der häufigsten Todesursache unter Krebspatient*innen, beeinträchtigen können. Darüber hinaus haben wir alternative Wege zur Hemmung der FSP1-Aktivität untersucht und kürzlich gezeigt, dass eine gezielte Störung des Riboflavin-Stoffwechsels Tumorzellen für Ferroptose sensibilisieren kann. Wir haben außerdem gezeigt, dass Roseoflavin in Krebsmodellen Ferroptose auslösen kann, auch wenn dieser Ansatz vermutlich noch weiterentwickelt werden muss, bevor er in der routinemäßigen klinischen Onkologie angewendet werden kann.

Neben dem Lungenadenokarzinom sind im Zusammenhang mit der Ferroptose insbesondere solche Tumoren von Interesse, die durch einen erhöhten Gehalt an mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFAs) in den Zellmembranen gekennzeichnet sind, da dies offenbar eine spezifische Anfälligkeit für Ferroptose hervorruft. Dazu gehören beispielsweise das MYCN-amplifizierte Neuroblastom sowie allgemein Tumortypen, die medikamententolerant, metastasierend oder hochplastisch werden.

Die Herausforderung besteht nun darin, die richtigen Patient*innen zu identifizieren und Therapien zu entwickeln, die wirksam und selektiv genug sind, um sicher beim Menschen eingesetzt werden zu können.

Sie arbeiten seit vielen Jahren erfolgreich zusammen – was macht Ihre wissenschaftliche Partnerschaft aus?

Friedmann Angeli und Conrad: Was unsere Zusammenarbeit in erster Linie auszeichnet, sind gemeinsame wissenschaftliche Neugier, Begeisterung und Leidenschaft und denselben hohen Anspruch an Genauigkeit, wenn es um das Verständnis biologischer Wirkmechanismen geht. Wir arbeiten seit vielen Jahren gemeinsam an der Ferroptose, von ihrer frühen Charakterisierung über Fragen der Krebsbiologie bis hin zur therapeutischen Anwendung, was eine starke Vertrauensbasis geschaffen hat. Gleichzeitig lebt eine erfolgreiche Zusammenarbeit auch von Komplementarität. Wir bringen unterschiedliche Perspektiven ein, diskutieren offen und sind bereit, die Ideen des jeweils anderen konstruktiv zu hinterfragen. Gerade die Kombination aus gemeinsamer Vision, produktiver Auseinandersetzung und wissenschaftlichem Diskurs hat unsere wissenschaftliche Partnerschaft über die Jahre hinweg so stark gemacht.

Haben Sie vielen Dank für das Gespräch!